Farmakoterapie chronických žilních onemocnění. Co víme o extraktu z jírovce? | Bogačev V. Ju, Boldin B. V, Kuzněcov M. R, Rodionov S. V. | RMZh č. 8 (II) ze dne 25.10.2019

Chronická žilní onemocnění (CVD) dolních končetin jsou nejčastější kardiovaskulární patologií, která se vyskytuje u více než poloviny dospělé populace průmyslově vyspělých zemí. Žilně specifické symptomy a syndromy významně snižují sociální a každodenní aktivitu pacientů s KVO a kvalitu jejich života. Flebotropika jsou spolu s úpravou životního stylu a kompresivní terapií v současnosti považována za povinnou součást komplexní léčby a rehabilitace pacientů s KVO. Extrakt ze semen jírovce a přípravky z něj se v klinické praxi dlouhodobě používají pro širokou škálu indikací, z nichž nejčastější jsou chronická žilní onemocnění dolních končetin. V Ruské federaci je registrován kombinovaný venoaktivní lék Aescusan, jehož účinnými látkami jsou extrakt ze semen jírovce a thiamin hydrochlorid. Aescusan má komplexní fleboprotektivní účinek včetně protiedematózního, protizánětlivého a venotonického účinku. To je způsobeno zlepšeným transportem vápenatých iontů do pomalých kanálů buněk hladkého svalstva cévní stěny. Protizánětlivý účinek Aescusanu lze vysvětlit blokováním uvolňování prostaglandinu F2
z endotelu žilní stěny, antagonismus s 5-hydroxytryptaminem a histaminem a pokles katabolismu tkáňových mukopolysacharidů. Antiedematózní účinek léku je spojen se zlepšením funkce endotelu žilních kapilár. Aescusan má tedy pluripotentní účinek na různé patogenetické mechanismy KVO. Dobrá snášenlivost a snadné podávání umožňují široké použití přípravku Aescusan u pacientů s různými formami KVO a jejich komplikacemi.

Klíčová slova: chronická žilní onemocnění, aescin, extrakt ze semen jírovce, thiamin, Aescusan.

Farmakoterapie chronických žilních onemocnění Co víme o extraktu z jírovce?

V.Yu. Bogačev, BV Boldin, MR Kuzněcov, SV Rodionov

Pirogov Ruská národní výzkumná lékařská univerzita, Moskva

Chronické žilní onemocnění (CVD) dolních končetin je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním, které se vyskytuje u více než poloviny dospělé populace průmyslových zemí. Venospecifické symptomy a syndromy významně snižují sociální aktivitu pacientů s KVO a kvalitu jejich života. V dnešní době jsou flebotropika považována za nezbytnou součást komplexní léčby a rehabilitace pacientů s KVO spolu s úpravou životního stylu a kompresivní terapií. Extrakt z jírovce a přípravky z něj se v klinické praxi dlouhodobě používají pro široké indikace, z nichž nejčastější jsou chronická žilní onemocnění dolních končetin. V Ruské federaci je registrován kombinovaný venoaktivní lék Aescusan, jehož účinnými látkami jsou extrakt z jírovce a thiamin hydrochlorid. Aescusan poskytuje komplexní fleboprotektivní účinek včetně protiedematózních, protizánětlivých a venotonických účinků. To je způsobeno zlepšeným transportem vápenatých iontů do pomalých kanálů buněk hladkého svalstva cévní stěny. Protizánětlivý účinek Aescusanu lze vysvětlit blokádou uvolňování prostaglandinu F2 z endotelu žilní stěny, antagonismem s 5-hydroxytryptaminem a histaminem a také poklesem tkáňového katabolismu mukopolysacharidů. Účinek dekongestantu je spojen se zlepšením endoteliální funkce žilních kapilár. Aescusan má tedy pluripotentní účinek na různé patogenetické mechanismy CVD. Dobrá snášenlivost a pohodlí při podávání umožňují široké použití Aescusanu u pacientů s různými formami KVO a jejich komplikacemi.

Klíčová slova: chronické žilní onemocnění, aescin, extrakt z jírovce, thiamin, Aescusan.

Citace: Bogachev V.Yu., Boldin BV, Kuzněcov MR, Rodionov SV Farmakoterapie chronických žilních onemocnění Co víme o extraktu z jírovce? RMJ. 2019;8(II):94–97.

Klíčová slova:

Pro citaci: Bogachev V.Yu., Boldin B.V., Kuzněcov M.R., Rodionov S.V. Farmakoterapie chronických žilních onemocnění. Co víme o extraktu z jírovce? RMZh. 2019;8(II):94-97.

Článek je věnován problematice farmakoterapie chronických onemocnění žil dolních končetin. Zkoumá se účinnost extraktu z jírovce.

Chronická žilní onemocnění (CVD) dolních končetin jsou nejčastější kardiovaskulární patologií, která se vyskytuje u více než poloviny dospělé populace průmyslově vyspělých zemí. Žilně specifické symptomy a syndromy významně snižují sociální a každodenní aktivitu pacientů s KVO a kvalitu jejich života. Flebotropika jsou spolu s úpravou životního stylu a kompresivní terapií v současnosti považována za povinnou součást komplexní léčby a rehabilitace pacientů s KVO.

Extrakt ze semene jírovce a z něj vyrobené farmakologické přípravky se v klinické praxi úspěšně používají již přes dvě století k léčbě chronických hemoroidů, poúrazových a pooperačních otoků a také chronické žilní nedostatečnosti dolních končetin. Ve druhém případě vykazoval extrakt ze semen jírovce nejlepší léčebné výsledky, díky čemuž byl zařazen do řady moderních fleboprotektorů.

V Ruské federaci je registrován kombinovaný lék Aescusan, který obsahuje čištěný extrakt ze semen jírovce a thiamin hydrochlorid – vitamin B₁.

Purifikovaný extrakt ze semen koňského kaštanu (Aesculus hippocastanum) obsahuje směs farmakologicky aktivních látek: saponiny, bioflavonoidy, antioxidanty a kumariny. Saponiny, zejména beta-aescin (syn.: escin), určují hlavní fleboprotektivní účinek Aescusanu, který je potencován bioflavonoidy – kvercetinem, kaempferolem a jejich deriváty. Proanthokyanidin A2 působí jako antihypoxant a kumariny (esculin, fraxin) mají středně hypokoagulační účinek [1, 2].

Další složkou obsaženou v Escusanu je thiamin hydrochlorid (vitamín B₁). Denní potřeba dospělého na thiamin je 1,5–2 mg, ale může se lišit v závislosti na různých faktorech. Je třeba poznamenat, že thiamin se zahříváním rychle ničí, takže při přípravě pokrmů z potravin obsahujících vitamín B₁, většina jeho prospěšných vlastností je ztracena. Thiamin hraje důležitou roli v metabolismu sacharidů, bílkovin a tuků, stejně jako v procesech vedení nervové excitace v synapsích. V souvislosti s chronickou žilní nedostatečností vitamin B₁ chrání buněčné membrány před toxickými účinky produktů peroxidace, zpomaluje proces stárnutí, udržuje tonus hladkého svalstva cévní stěny a kardiomyocytů. Nedostatek vitaminu B₁ se projevuje zvýšenou únavou, slabostí a bolestí lýtkových svalů a také sklonem k periferním edémům [3].

Díky svému kombinovanému složení má Aescusan protiedematózní, protizánětlivý a flebotonický účinek, které jsou realizovány prostřednictvím různých molekulárně-buněčných mechanismů, z nichž některé jsou již dobře prozkoumány. Zejména zvýšení tonusu a kontraktilní aktivity žilní stěny je spojeno se zlepšením selektivní permeability pomalých kalciových kanálů myocytů, což se klinicky projevuje snížením venospecifických symptomů a edémů [4].

Další antiedematózní účinek Aescusanu je spojen se stabilizací cévní stěny a potlačením endoteliální dysfunkce. Ten se vyskytuje v důsledku endoteliální hypoxie na pozadí žilní stáze. Endoteliální hypoxie je v současnosti považována za jeden z klíčových patogenetických mechanismů rozvoje a progrese kardiovaskulárních onemocnění obecně a KVO zvláště.

Hypoxie venózního endotelu vede ke zhoršení mitochondriálního „dýchání“ s poklesem produkce adenosintrifosfátu (ATP), univerzálního zdroje energie pro různé biochemické procesy v buňce. Nedostatek ATP přeorientuje intracelulární metabolismus na hypoxickou dráhu, což vede k uvolnění prostaglandinů a faktoru aktivujícího krevní destičky.

V reakci na chronickou hypoxii endotel exprimuje buněčné adhezní molekuly, což vede k aktivaci neutrofilů a makrofágů, které se stávají dalšími faktory při poškození stěny žilních kapilár se zvýšeným intersticiálním edémem. Biologicky aktivní látky obsažené v Aescusanu zabraňují rozvoji intracelulární hypoxie, udržují fyziologické hladiny ATP a fosfolipázy A2, odpovědné za uvolňování prozánětlivých poslů, a také zabraňují aktivaci a adhezi neutrofilů, chrání stěnu žilních kapilár před agresí leukocytů a normalizují její permeabilitu [5].

Antiedematózní účinek extraktu z jírovce je potvrzen různými randomizovanými klinickými studiemi (RCT). Jeden z nich s aplikací pneumatické manžety na stehno pacientů s KVO za účelem dalšího zvýšení žilního tlaku prokázal u pacientů užívajících lék pokles kapilární filtrace o 22 %, zatímco ve skupině s placebem se zvýšil intersticiální edém [4].

Jak bylo uvedeno výše, hlavní fleboprotektivní účinek má beta-aecin, který je součástí Aescusanu a je schopen potlačit aktivitu elastázy a hyaluronidázy. Elastáza a hyaluronidáza jsou enzymy, které se aktivně podílejí na destrukci proteoglykanů, které slouží jako důležité strukturální složky endotelu a extracelulární matrix. Experimentem bylo prokázáno, že aescin posouvá metabolismus proteoglykanů směrem k syntéze a tím posiluje kapilární stěnu a zabraňuje extravazaci tekuté části plazmy [6].

Protizánětlivý mechanismus extraktu ze semen jírovce není dobře znám. Zároveň je znám jeho antipyretický a analgetický klinický účinek. Relativně malé množství experimentálních dat, z nichž nejzajímavější jsou involuce zánětlivého granulomu a na dávce závislý pokles počtu leukocytů v exsudátu z trofického vředu, naznačuje, že Aescusan potlačuje buněčnou fázi zánětu. Tato pozice potvrzuje potlačení syntézy prozánětlivých mediátorů vedoucích k aktivaci leukocytů a jejich transendoteliální migraci na pozadí použití aescinu [7].

Aescin v experimentech významně zvýšil a prodloužil citlivost izolovaných křečových žil a také jejich kontraktilitu pod vlivem norepinefrinu. Je důležité, že při dosti nízkých koncentracích aescinu bylo pozorováno zvýšení kontraktilní kapacity žilní stěny o 10–20 %, čehož lze snadno a bezpečně dosáhnout předepisováním léků na bázi extraktu ze semen jírovce. per os [8, 9].

Moderní léky získané z extraktu semen jírovce, včetně Aescusanu, jsou zpravidla dobře snášeny. Dříve publikované zprávy o otravě semeny Aesculus hippocastanum se týkala řemeslné výroby extraktu z nich, který obsahoval toxickou látku esculosid.

Aescusan ani při dlouhodobém užívání nemá negativní vliv na reprodukční funkce a plodnost u mužů a žen a nevyvolává žádné nežádoucí účinky u potomků.

Indikace léku Aescusan u pacientů s různými formami KVO a jejich komplikacemi vycházejí z jeho venotonického, protizánětlivého, kapilárně protektivního a antiedematózního účinku, způsobeného složitým, ne zcela pochopeným molekulárně-buněčným mechanismem [10–14].

Hlavní indikací pro předepisování léků na bázi extraktu z jírovce, včetně Aescusanu, jsou obtíže spojené s KVO a také chronický žilní edém.

Účinnost extraktu z jírovce při zmírňování symptomů specifických pro žíly, jako je bolest, svědění, otoky a otoky, byla hodnocena v 10 placebem kontrolovaných RCT zahrnutých do systematického přehledu Cochrane.

V 7 RCT byla hlavním kritériem dynamika bolestivého syndromu v lýtkových svalech na pozadí chronické žilní insuficience. Šest z těchto RCT prokázalo významné snížení skóre bolesti hodnocené pomocí různých škál u pacientů užívajících extrakt z jírovce ve srovnání s placebem. Další RCT zjistila významné snížení bolesti lýtka ve srovnání s výchozí hodnotou. NNT (NNT je počet pacientů, které je třeba ošetřit, aby se v jednom případě získal pozitivní výsledek) pro žilní bolest byla 1 s vysokou úrovní důkazu (třída A). Účinnost extraktu z jírovce na svědění byla studována v 5,1 RCT, z nichž 8 prokázaly statisticky významné snížení tohoto vysoce nepříjemného symptomu s extraktem ze semen jírovce ve srovnání s placebem (NNT 4), a další 6,1 RCT prokázaly statisticky významné snížení oproti výchozí hodnotě. Úroveň důkazů je vysoká (třída A). Edém byl hodnocen v 2 RCT. Čtyři studie uváděly statisticky významné snížení otoků nohou u pacientů užívajících extrakt ze semen jírovce ve srovnání s placebem. Další RCT zjistila významné snížení výchozího edému. NNT pro extrakt ze semen jírovce při léčbě edému u KVO byla 6 s vysokou úrovní důkazu (třída A). Měření objemu telat pomocí měřiče objemu ponořeném do vody bylo použito u 4 placebem kontrolovaných RCT extraktu z jírovce. Metaanalýza 1 z nich zjistila jasnou výhodu léku oproti placebu. Úroveň důkazů je vysoká (třída A) [4,0].

Osm RCT studovalo různé dávky a režimy užívání léků na bázi extraktu ze semen jírovce a ukázalo se, že užívání 8–100 mg aescinu 150krát denně po dobu 2–2 týdnů. dostatečné k významnému snížení objemu bérce a závažnosti veno-specifických symptomů s kazuisticky vzácnou frekvencí nežádoucích účinků, nerozeznatelných od placeba [8–16].

Velký klinický zájem jsou velmi kontroverzní výsledky RCT, ve kterém byli pacienti s chronickým žilním edémem léčeni žilním tromboembolismem po dobu 12 týdnů. dostávali buď extrakt z jírovce, nebo kompresní terapii (RAL standardní punčochy třídy 2), nebo placebo. Pacienti zařazení do skupiny s kompresní terapií dostávali po dobu 7 dnů diuretikum ve fázi výběru kompresního punčochového zboží. Primárním cílovým parametrem pro hodnocení účinnosti možností léčby byl logaritmický objem nohou měřený ve 12. týdnu. zacházení. V důsledku toho se průměrný objem bérců ve skupině pacientů užívajících extrakt ze semen jírovce a kompresivní terapii snížil o 43,8±11,4 ml, respektive o 46,7±8,2 ml. Ve skupině s placebem se edém zvýšil o 9,8±15,0 ml. Na základě výsledků této RCT autoři učinili velmi odvážný závěr, že terapeutická účinnost extraktu jírovce a kompresivní terapie ve vztahu k chronickému žilnímu edému je srovnatelná a významně lepší než u placeba. V návaznosti na rozvíjení tohoto tématu byl podán návrh předepisovat flebotropika pacientům s nízkou adherencí k pravidelnému nošení kompresního punčochového zboží [19].

Pro výběr farmakologického režimu pro léčbu chronické žilní nedostatečnosti jsou relevantní RCT, ve kterých se provádí srovnávací hodnocení extraktu ze semen jírovce s jinými široce používanými flebotropními léky. Existují 4 RCT, které porovnávaly aescin (50–75 mg 2krát denně) a hydroxyethylrutosid (HER) v denní dávce 500 až 2000 mg. Obě skupiny dosáhly dobrých klinických výsledků bez významných statistických rozdílů [20].

Vzhledem k tomu, že KVO je 3–4krát častější u žen, hodnocení výsledků flebotropní terapie na základě pohlaví se stává klinicky důležitým. Ve dvojitě zaslepené RCT zahrnující 137 postmenopauzálních žen rozdělených do 2 skupin bylo tedy provedeno srovnání 2 režimů pro použití GER 1000 mg/den po celou dobu léčby: 1000 mg/den po dobu 4 týdnů, poté 500 mg/den po dobu dalších 8 týdnů. s příjmem aescinu 50 mg 2krát denně. Období léčby předcházelo 2týdenní období vymývání placeba, po kterém následovala 6týdenní fáze pozorování bez léčby léky. Diagnóza KVO a související edém byla u všech pacientů potvrzena výsledky ultrazvukového vyšetření. Dynamika hlavního klinického ukazatele – edému – byla hodnocena měřením objemu vytěsněné vody při každé návštěvě po 4, 8 a 12 týdnech. během léčby a také po 15 a 18 týdnech. během pozorovacího období. Extrakt z jírovce prokázal podobnou účinnost jako GER, a to i přes malé, ale ne statisticky významné, větší snížení objemu u GER. Současně pacienti, kteří dostávali extrakt z jírovce, zaznamenali lepší dynamiku subjektivních veno-specifických symptomů a snášenlivost léku [21].

V roce 1996 byla v Německu provedena velká observační studie zahrnující 800 praktických lékařů, kteří hodnotili účinek extraktu ze semen jírovce na žíly specifické symptomy u 5429 pacientů s různými formami KVO a jejich komplikacemi. Naprostá většina pacientů dostávala lék v dávce 75 mg 2krát denně po dobu 4–10 týdnů. Pozitivní dynamika z hlediska KVO symptomů byla zaznamenána již v 1. týdnu. léčby a postupně se zvyšovala po celou dobu léčby. Compliance s léčbou se blížila 95 % a dobrá nebo vynikající terapeutická účinnost extraktu ze semen jírovce byla zaznamenána u 94 % pacientů [22].

Výše uvedená data poskytují silný důkaz, že léky na bázi extraktu z jírovce mohou účinně kontrolovat symptomy a edém související s CVD.

Pokud jde o bezpečnost, podle výsledků známých RCT nepřesahuje frekvence nežádoucích účinků vyplývajících z užívání léků získaných z extraktu semen jírovce 3 % a byla srovnatelná s placebem. Ve většině případů byly nežádoucí účinky ve formě dyspepsie, závratí, bolesti hlavy a svědění. Byly popsány ojedinělé případy závažných toxických alergických reakcí [22].

Přípravky získané z extraktu jírovce jsou uvedeny v aktuálních doporučeních pro léčbu KVO. Zejména v pokynech Amerického venózního fóra, aktualizovaných v roce 2017, je aescin spolu s dalšími flebotropními léky navržen jako doplněk ke kompresivní léčbě v přítomnosti různých symptomů specifických pro žíly [23]. V European Clinical Guidelines (2018) je extrakt z jírovce s důkazem úrovně A považován za lék volby pro bolest a otok spojený s KVO [24].

Závěrem je třeba poznamenat, že moderní flebotropní terapie je důležitou a nedílnou součástí konzervativní léčby KVO a jejích komplikací. Navzdory velkému množství léků používaných k tomuto účelu však pouze několik z nich bylo prověřeno časem a studováno v různých experimentálních a klinických studiích. Příkladem jsou přípravky získané z extraktu semen jírovce, zejména Aescusan, ukazatelem účinnosti a poptávky v reálné klinické praxi je jejich „přežití“, tedy stálá přítomnost v doporučeních a standardech připravovaných různými mezinárodními profesními flebologickými asociacemi za posledních 10 let.