Antiepileptika: farmakologická skupina

Léky zahrnuté v referenčních knihách aktuálního roku jsou zvýrazněny tučně. Vedle názvu drogy může být uvedena roční úroveň indexu poptávky po informacích (ukazatel, který odráží míru zájmu spotřebitelů o informace o droze).

zahrnují podskupiny léků

Antiepileptika jsou léky, které mají schopnost zabránit rozvoji záchvatů u pacientů s epilepsií.

Historicky byly jako první k léčbě epilepsie použity bromidy (1853). V průběhu 1912. století byly bromidy i přes svou nízkou účinnost i ve vysokých dávkách základem terapie tohoto onemocnění. V roce 1938 byl syntetizován fenobarbital a objevilo se první vysoce účinné antiepileptikum. Vedlejší účinky fenobarbitalu, jako jsou sedativní a hypnotické účinky, však povzbudily výzkumníky, aby pokračovali v hledání. Syntéza a studium analogů fenobarbitalu s antikonvulzivní aktivitou, ale postrádajících své nežádoucí vlastnosti, vedly k vývoji fenytoinu (XNUMX), benzobarbitalu, primidonu a trimethadionu. Poté byly pro léčbu epilepsie navrženy etosuximid, karbamazepin, lamotrigin, gabapentin aj.

Jak se rozšiřoval arzenál a zkušenosti s užíváním antiepileptik, formovaly se požadavky, které musí splňovat. Patří mezi ně vysoká aktivita a dlouhé trvání účinku, dobrá absorpce z gastrointestinálního traktu, dostatečná šíře účinku a nízká toxicita. Drogy by navíc neměly mít při dlouhodobém (mnohaletém) užívání schopnost akumulovat se v těle, způsobovat závislost, drogovou závislost a rozvoj závažných nežádoucích účinků.

Epilepsie je chronické onemocnění charakterizované opakujícími se epizodami nekontrolované excitace mozkových neuronů. V závislosti na příčině, která způsobila patologickou excitaci neuronů a lokalizaci ohniska vzruchu v mozku, mohou mít epileptické záchvaty mnoho podob, projevující se jako motorické, psychické a vegetativní (viscerální) jevy. Epileptické záchvaty jsou iniciovány kardiostimulátorovými buňkami, které se od ostatních neuronů liší tím, že jejich klidový membránový potenciál je nestabilní. Cílem farmakologické intervence je stabilizovat klidový potenciál a v důsledku toho snížit excitabilitu neuronů v epileptogenním ložisku.

Přesný mechanismus účinku antiepileptik zůstává neznámý a je nadále intenzivně studován. Je však zřejmé, že různé mechanismy mohou vést ke snížení excitability neuronů v epileptogenním ohnisku. Principiálně se skládají buď z inhibice aktivujících neuronů nebo aktivace inhibičních nervových buněk. V posledních letech bylo zjištěno, že většina excitačních neuronů využívá glutamát, tzn. jsou glutamátergní. Existují tři typy glutamátových receptorů, z nichž nejdůležitější je podtyp NMDA (selektivní syntetický agonista – N-methyl-D-aspartát). NMDA receptory jsou receptory iontových kanálů a když jsou stimulovány glutamátem, zvyšují vstup iontů Na+ a Ca2+ do buňky, což způsobuje zvýšení aktivity neuronů. Fenytoin, lamotrigin a fenobarbital inhibují uvolňování glutamátu z zakončení excitačních neuronů, čímž brání aktivaci neuronů v epileptickém ohnisku.

Kyselina valproová a některá další antiepileptika jsou podle moderního pojetí antagonisty NMDA receptorů neuronů a zabraňují interakci glutamátu s NMDA receptory.

Přenašečem inhibičních neuronů je GABA. Posílení GABAergního přenosu (zvýšení aktivity inhibičních neuronů) proto představuje další způsob, jak stabilizovat klidový potenciál neuronů v epileptogenním ohnisku. Benzodiazepiny a fenobarbital interagují s GABA_А-receptorový komplex. Výsledné alosterické změny v GABA_А-receptory přispívají ke zvýšení jeho citlivosti na GABA a ještě většímu vstupu chlorových iontů do neuronu, což ve svém důsledku působí proti rozvoji depolarizace. Progabid (neregistrovaný v Ruské federaci) je přímé GABA-mimetikum a způsobuje účinek podobný výše popsanému, přímo stimuluje GABA._А-receptory. Antiepileptický účinek tiagabinu je důsledkem blokády zpětného vychytávání GABA ze synaptické štěrbiny. Stabilizace tohoto inhibičního mediátoru v synaptické štěrbině je doprovázena potenciaci jeho interakce s GABA._А– receptory neuronů epileptického zaměření a posílení inhibičního účinku na jejich dráždivost.

Nedávno bylo možné zvýšit hladinu GABA v GABAergickém neuronu nikoli inhibicí jeho metabolismu, ale zvýšením využití prekurzoru GABA, glutamátu. Gabapentin má schopnost zvýšit tvorbu GABA. Mechanismus jeho antiepileptického účinku je také dán schopností přímo otevírat kanály pro ionty draslíku.

Kromě modulace inhibičních a aktivačních mediátorových systémů může být antiepileptický účinek důsledkem přímého účinku na iontové kanály neuronů. Karbamazepin, valproáty a fenytoin mění inaktivaci napěťově řízených sodíkových a vápníkových kanálů, čímž omezují šíření elektrického potenciálu. Ethosuximid blokuje vápníkové kanály typu T.

Moderní arzenál antiepileptik s různými mechanismy účinku tak poskytuje lékaři možnost provádět adekvátní farmakoterapii epilepsie. Výběr antiepileptika je dán především povahou záchvatů (generalizované nebo částečné, se ztrátou vědomí nebo bez ní atd.). Kromě toho se bere v úvahu věk nástupu, frekvence záchvatů, přítomnost neurologických příznaků, stav inteligence a další faktory. Zvláštní pozornost je vzhledem k dlouhodobé povaze terapie věnována toxicitě léčiv a posouzení pravděpodobnosti nežádoucích účinků.

Mezi obecné principy farmakoterapie epilepsie patří:

1. Výběr léku adekvátního pro daný typ záchvatů a epileptických syndromů.

2. Monoterapie jako počáteční léčba. Výhodou monoterapie je vysoká klinická účinnost (adekvátní kontroly záchvatů je dosaženo u 70–80 % pacientů), možnost posoudit vhodnost zvoleného léku pro léčbu konkrétního pacienta a zvolit nejúčinnější dávku a vhodný režim podávání. Monoterapii navíc provází menší počet nežádoucích účinků a přímá souvislost mezi vznikajícími nežádoucími účinky a předepisováním konkrétního léku znamená, že je lze eliminovat snížením dávky nebo vysazením léku. Monoterapie samozřejmě eliminuje možnost nežádoucích interakcí antiepileptik. Karbamazepin, fenytoin, fenobarbital atd. tedy indukují jaterní mikrozomální enzymy a zintenzivňují biotransformaci, vč. a můj vlastní.

Některá antiepileptika (fenytoin, valproáty, karbamazepin) se téměř úplně vážou na plazmatické bílkoviny. Látky s vyšším stupněm vazby na bílkoviny, vč a další antiepileptika je mohou vytěsnit z vazby na krevní proteiny a zvýšit jejich volnou koncentraci v krvi. Kombinace antiepileptik mezi sebou a s léky z jiných farmakologických skupin proto mohou být provázeny výskytem klinicky významných interakcí.

3. Stanovení efektivní dávky. Léčba začíná standardní průměrnou věkovou dávkou (nepředepisuje se okamžitě v plné výši, ale je dosaženo během několika dnů). Po dosažení rovnovážné koncentrace v plazmě (před tím se lék předepisuje ve 3-4 dávkách) a při absenci nežádoucích účinků se dávka postupně zvyšuje, dokud se neobjeví příznaky intoxikace (útlum, ospalost, ataxie, nystagmus, diplopie, zvracení atd.). Poté se dávka mírně sníží za účelem odstranění příznaků intoxikace a stanoví se hladina léčiva v krvi odpovídající individuální terapeutické dávce.

Lékové formy s pomalým uvolňováním účinné látky (retardní, „chrono“ formy) mají oproti klasickým lékům významné výhody. Užívání léků s prodlouženým uvolňováním, které se předepisují jednou denně ve stejné dávce jako běžný lék, umožňuje vyrovnat vrcholy koncentrací v krvi, snížit riziko nežádoucích účinků a stabilizovat účinnost.

4. Předepisování polyterapie, když je sekvenční monoterapie různými antiepileptiky neúčinná. Antiepileptika s různým mechanismem účinku (farmakodynamika) se kombinují v souladu se spektrem účinku. Kombinovaná léčba zahrnuje léky, které prokázaly největší účinnost při podávání jako monoterapie. Vyhněte se zahrnutí látek, které mají sedativní účinek a tlumí kognitivní funkce, do kombinací. Je třeba vzít v úvahu možnost interakcí mezi léky zahrnutými do kombinované léčby.

5. Postupné vysazování antiepileptické terapie (obvykle po 3–6 měsících) snižováním dávek léků. Náhlé přerušení léčby může být doprovázeno rozvojem záchvatů, včetně status epilepticus. Při rozhodování, zda léčbu přerušit, je hlavním kritériem absence záchvatů. V závislosti na formě onemocnění by období onemocnění bez záchvatu pro vysazení léku mělo být 2 roky nebo více. V mnoha případech dostávají pacienti antiepileptika doživotně.

Téměř všechna antiepileptika vyvolávají sedativní účinek, zhoršují schopnost koncentrace a zpomalují rychlost psychomotorických reakcí. Každý z léků patřících do této skupiny má přitom své spektrum vedlejších účinků. Použití fenobarbitalu a fenytoinu může být doprovázeno osteomalacií a megaloblastickou anémií a fenytoin – hyperplazií dásní (vyskytuje se u 20% pacientů). Kyselina valproová může způsobit třes, gastrointestinální poruchy, nárůst hmotnosti, reverzibilní plešatost atd. Nežádoucí účinky karbamazepinu zahrnují nystagmus, ataxii, diplopii, gastrointestinální poruchy a kožní vyrážku a antidiuretický účinek.

Valproáty, karbamazepin a další antiepileptika se vyznačují rizikem teratogenity (nastávající matka by o tom měla být informována). Pokud však existuje významné riziko nežádoucích účinků záchvatů na plod, lze v léčbě pokračovat, pokud je to možné, v nejnižších možných dávkách, aby byla zajištěna bezpečná a účinná prevence záchvatů.

Některé léky z jiných farmakologických skupin mají antiepileptické vlastnosti, včetně: acetazolamid atd.

• Antiepileptický lék
• Antiepileptické léky
• Antikonvulzivní
• Antiepileptikum, derivát karboxamidu
• Antiepileptikum, derivát karboxamidu