Estrogeny: Biologické a farmakologické účinky | Klinika porodnictví, gynekologie a fetální medicíny

Přípravky obsahující 17-β-estradiol se získávají ze sójových bobů a divokých plodů sladkých brambor.

Molekuly z těchto rostlin se v laboratoři upravují tak, aby vytvořily molekuly identické s těmi, které produkují vaječníky žen v menopauze.

Vysoké koncentrace bioidentických estrogenů mohou soutěžit s tělu vlastním estradiolem o receptory. Za určitých okolností (například při nadbytku bioidentických estrogenů) mohou zasahovat do procesů tvorby estradiolu v těle. Z tohoto důvodu jsou bioidentické estrogeny zahrnuty převážně do léků hormonální substituční terapie (HRT), které jsou předepisovány ženám s nedostatkem vlastních estrogenů k doplnění biologických účinků. Je také povinné cyklicky přidávat gestageny k estradiolvalerátu, což pomáhá vyhnout se hyperplazii endometria.

Tyto estrogeny se rychleji metabolizují v játrech a v menší míře potlačují ovulační aktivitu, což je nepohodlné při použití pro antikoncepci v přípravcích, jako jsou kombinovaná orální antikoncepce (COC), protože není dosaženo požadované úrovně kontroly cyklu. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie dvou COC obsahujících stejný progesteron, ale různé estrogeny, zjistila, že změny menstruačního cyklu a amenorea byly významně častější při použití bioidentických estrogenů (WHO Task Force, Contraception, 1980).

COC s bioidentickými estrogeny nemají žádné výhody oproti syntetickým analogům (Kovacs L. et all, 1983). Procento krvácení z průniku lze snížit dodatečným podáváním estrogenů na začátku a na konci užívání pilulek, avšak na pozadí čtyřfázového COC obsahujícího estradiolvalerát bylo krvácení z průniku stále pozorováno u 12–14 % žen (Mansur D., 2009). Při srovnání čtyřfázového COC s estradiolvalerátem a kombinací 20 mcg ethinylestradiolu se 100 mcg levonorgestrelu bylo zjištěno, že při užívání čtyřfázového COC bylo pozorováno snížení krvácení podobného menstruaci na 4 dny (u 19,4 % žen, u CO7,7, a H.2009 , 26). Tyto údaje však vyžadují další potvrzení, protože režimy podávání byly odlišné (čtyřfázové COC obsahovalo 21 aktivních tablet a COC s ethinylestradiolem obsahovalo XNUMX), tzn. porovnával prodloužený režim užívání hormonálních léků s cyklickým. Je známo, že při užívání COC v prodlouženém režimu bude procento krvácení z vysazení nižší než v cyklickém režimu.

Estriol je nejslabší estrogen produkovaný placentou během těhotenství; U netěhotných žen je jeho hladina obvykle nízká. Výzkum ukázal, že tento hormon nemá výrazný příznivý účinek na kosterní systém, srdce a mozek, jako estradiol.

Tento typ estrogenu je produkován v tukových tkáních z androgenů, jmenovitě androstendionu. Vysoké hladiny estronu zvyšují riziko rakoviny prsu a dělohy, je metabolicky méně aktivní než estradiol. U žen s nadváhou je hladina estronu vyšší než estradiol, takže užívání přípravků obsahujících estron zvyšuje nerovnováhu a dokonce zpomaluje metabolismus. Působení estronu způsobuje nárůst hmotnosti u žen, které mají sklony k nadváze nebo obezitě.

Estradiol valerát

Estradiolvalerát je prekurzorem 17-β-estradiolu. Nejedná se o přirozený hormon, ale o bioidentický hormon. V dávce 2 mg po dobu 21 dnů neinhibuje estradiolvalerát ovulaci a nemá prakticky žádný vliv na endogenní produkci hormonů, tzn. nepotlačuje činnost vaječníků a syntézu estrogenů v těle ženy.

Proto je použití tohoto schématu opodstatněné u léků HRT, aby se doplnil nedostatek estrogenu, zejména na pozadí chronické anovulace.

Je známo, že perorální podávání estrogenů způsobuje zvýšení syntézy bílkovin (včetně reninu), což může v některých případech vést ke zvýšení krevního tlaku.

Farmakologický účinek estradiolvalerátu byl nejlépe studován při použití jako HRT v hypoestrogenních stavech. Jeho farmakokinetika a farmakodynamika jsou totožné s farmakokinetikou a farmakodynamikou ethinylestradiolu (Dusterberg & Nishino, 1982; Timmer & Geurts, 1999). Biologický účinek 2 mg estradiolvalerátu je srovnatelný s účinkem 4-20 mcg ethinylestradiolu. Má specifický estrogenní účinek: způsobuje proliferaci endometria; stimuluje rozvoj

děloha a sekundární ženské pohlavní znaky, pokud nejsou dostatečně vyvinuté; zjemňuje a odstraňuje celkové poruchy, které v ženském těle vznikají nedostatečnou funkcí pohlavních žláz v menopauze nebo po gynekologických operacích. Pečlivé a systematické sledování zdravotního stavu je nutné v přítomnosti doprovodné patologie: diabetes mellitus, arteriální hypertenze, křečové žíly, roztroušená skleróza, epilepsie, chorea, porfyrie, tetanie, předchozí flebitida, obezita. Podle návodu k použití potřebují pacientky pravidelné gynekologické prohlídky při předepisování léků obsahujících estradiolvalerát.

Farmakokinetika (použití 2 mg estradiolvalerátu po dobu 21 dnů). Po perorálním podání se tento lék rychle a úplně vstřebává. Prochází játry a prochází určitou enterohepatální recirkulací.

Estradiolvalerát se štěpí na estradiol a kyselinu valerovou. Estradiol je metabolizován na estron, estriol a estron sulfát. Po perorálním podání estradiolvalerátu jsou biologicky dostupná pouze asi 3 % estradiolu. Proto estradiolvalerát v přípravcích obvykle obsahuje více než 1 mg, zatímco ethinylestradiol obsahuje 0,02-0,03 mg. Pouze 1-1,5 % estradiolu cirkuluje ve volné formě, 30-40 % v komplexu s globulinem vázajícím pohlavní hormony. Metabolity estradiolu jsou také vylučovány hepatobiliárním systémem. Po opakovaném podání je pozorováno přibližně dvojnásobné zvýšení koncentrace estradiolu v séru ve srovnání s jednorázovou dávkou. Průměrná hladina estradiolu se pohybuje od 15 (30 pg/ml) (minimální hladina) do 30 (60 pg/ml) (maximální hladina).

Koncentrace estronu jsou sedmkrát vyšší v séru ve srovnání s jednorázovou dávkou. Hladiny estradiolu a estronu se vrátí k normálu během 2-3 dnů po ukončení užívání léku. Při dlouhodobém použití se hladina estronu nesnižuje.

Estradiolvalerát ve čtyřfázovém COC má stejnou farmakokinetiku; v tomto případě se hladina estradiolu v séru mění a v závislosti na fázi cyklu se pohybuje od 90 pg/ml nebo 180 pg/ml (Mansur D., 2010).

Je nutné vzít v úvahu skutečnost, že poločas estradiolvalerátu je 2-3 dny, proto na pozadí užívání této kombinace hormonů nedochází k poklesu hladiny estradiolu v krevním séru 26. a 28. den užívání tablet z balení, tzn. estradiolvalerát je v těle neustále přítomen (na rozdíl od režimu 21 + 7 tablet, kde je 7denní interval bez hormonů).

Estradiolvalerát je součástí přípravků HRT a čtyřfázových COC. Při použití HRT s 2 mg estradiolvalerátu a 2 mg dienogestu (28 aktivních tablet) během perimenopauzy se významně zvyšuje riziko nepravidelného krvácení z průniku, které může souviset s cyklickou hormonální aktivitou vaječníků. Jinými slovy, tato kombinace nesnižuje úplně ovariální aktivitu. Estradiolvalerát, jak je uvedeno výše, netlumí činnost vaječníků a syntézu estrogenů v těle ženy a dienogest je progestin s převážně periferním účinkem. Dienogest a estradiolvalerát v menší míře potlačují cirkadiánní rytmy FSH a syntézu luteinizačního hormonu (LH). Dienogest má navíc nízký antiovulační index – 1 mg/cyklus, zatímco levonorgestrel a 3-ketodesogestrel – 0,06 mg/cyklus. V souladu s tím je pro transformaci endometria vyžadována vyšší dávka (6 mg/cyklus) ve srovnání s 3-ketodesohetrolem (2 mg/cyklus). S užíváním léků obsahujících 2 mg estradiolvalerátu a 2 mg dienogestu (28 aktivních tablet) by se proto mělo začít nejdříve rok po nástupu menopauzy, kdy se u ženy rozvine hypoestrogenismus a přetrvávající anovulace z důvodu nedostatečné aktivity vaječníků. Estradiolvalerát je v COC metabolizován rychleji než ethinylestradiol.

Protože estradiolvalerát postrádá ethinylovou skupinu, je rychle vylučován z těla, což zvyšuje pravděpodobnost krvácení z průniku při užívání COC s bioidentickými estrogeny.

Je třeba poznamenat, že účinek estradiolvalerátu byl nejvíce studován při užívání léků v HRT, ale není dostatek podložených důkazů o účinku estradiolvalerátu na ženský organismus jako součásti COC. Získaná data týkající se bezpečnostního profilu estradiolvalerátu na cílové orgány během HRT nelze interpretovat s očekávanými výsledky užívání COC s estradiolvalerátem, protože studie byly prováděny především u pacientek s hypoestrogenismem a anovulací a užívání COC se doporučuje u jedinců s vysokou ovariální aktivitou během aktivního reprodukčního období.

K posouzení účinku estradiolvalerátu v COC na metabolické procesy u žen náchylných k obezitě nebo s obezitou jsou zapotřebí další rozsáhlé studie, protože hlavním metabolitem estradiolvalerátu je estron. Při užívání tohoto hormonu si lidé, kteří mají sklony k nadváze nebo obezitě, často stěžují na přibývání na váze. Tato kategorie pacientů má obvykle vyšší hladiny estronu než estradiol. Proto užívání přípravků obsahujících estron zvyšuje nerovnováhu a zpomaluje metabolismus. Ze stejného důvodu je nutný další výzkum pro tu kategorii žen, kterým je předepsána antikoncepce kvůli souběžné dyshormonální patologii mléčných žláz, protože vysoké hladiny estronu zvyšují riziko rozvoje rakoviny prsu a dělohy (Gluck M., 2010).

Bylo by také neopodstatněné dělat analogii v bezpečnostním profilu účinků na cílové orgány mezi monofázickými COC s ethinylestradiolem a čtyřfázovými COC s estradiolvalerátem, protože obsahují různé estrogeny, mají různé fáze, a proto mají různé účinky na reprodukční funkci. Je tedy známo, že třífázové COC se na rozdíl od monofázických nedoporučují ženám za účelem antikoncepce při funkčních cystách na vaječnících, poruchách menstruačního cyklu, protože v menší míře potlačují FSH a LH. V současné době neexistují přesvědčivé údaje, které by naznačovaly výhodu COC obsahujících estradiolvalerát oproti COC s ethinylestradiolem (neexistují dlouhodobé, 4-5leté epidemiologické studie o potenciálním riziku rakoviny prsu, ale i trombóz, negativních vlivů na játra apod.). Na pozadí užívání COC obsahujících estradiolvalerát byly zaznamenány lepší ukazatele hladin D-dimerů a lipidového profilu.

Přitom u pacientů v kontrolní skupině byly také všechny změny parametrů v mezích normy, tzn. Bezpečnostní profil COC obsahujících ethinylestradiol se nelišil od profilu COC obsahujících estradiolvalerát. Toto jsou první studie. in vitro. Čas ukáže, jaké mohou být klinické výsledky.

Ví se pouze to, že návod k použití všech COC je podobný a snášenlivost mezi COC s estradiolvalerátem/dienogestem a ethinylestradiolem/levonorgestrelem je srovnatelná (Parke S., Junge W., Mellinger U., et al., 2008). Při užívání léků obsahujících estradiolvalerát jsou pozorovány stejné nežádoucí účinky jako při užívání jiných COC. Ve studii Účinnost a bezpečnost nové perorální antikoncepce založené na estradiolu (estradiolvalerát/dienogest): studie fáze III (2009), provedená v Německu, Rakousku a Španělsku u zdravých žen ve věku 3–18 let, bylo zjištěno, že 50 % účastnic přestalo užívat čtyřfázovou COC s různými vedlejšími účinky, 10,2 % estradiol valerát.

Hlavní nepříjemností při užívání vícefázových kombinací zůstávají obtíže, které vznikají při vynechání pilulek, na rozdíl od monofázických COC. Pokud vynecháte pilulku 18. den, měla byste začít užívat pilulky z nového balení s 1. tabletou a používat další antikoncepční opatření po dobu 9 dnů. V tomto období opět dochází k adaptaci na lék. Kombinace estradiolvalerátu v přípravcích COC vyžadují dlouhodobé rozsáhlé studie, protože estradiolvalerát byl dříve předepisován pacientkám trpícím hypoestrogenismem, nikoli pro antikoncepci. Ze stejného důvodu jsou nutné další studie u dospívajících a u žen s hyperpolymenoreou, nadváhou, nad 35 let a v období perimenopauzy. Je to dáno tím, že tato kategorie pacientek má často počáteční stav hyperestrogenismu a estradiolvalerát (na rozdíl od ethinylestradiolu) v menší míře potlačuje ovariální aktivitu. Jeho hlavním metabolitem je estron, jehož koncentrace se může při následném příjmu tablet zvyšovat. Informace, že estradiolvalerát má menší vliv na jaterní funkce, hemostatický systém atd., vychází z laboratorních údajů, které se významně nelišily od výsledků kontrolních skupin užívajících COC s ethinylestradiolem. Nebyla potvrzena klinickými a epidemiologickými studiemi, a proto zůstává pouze vědeckou hypotézou.

Závěry

Bioidentické estrogeny jsou velmi zajímavé pro další studium. Vznik nových režimů a kombinací rozšiřuje možnosti jejich použití, protože dříve se používaly především v přípravcích na HRT, nyní se však začaly používat i pro antikoncepci.

K dnešnímu dni jsou nejvíce studovanými léky HRT léky. COC s bioidentickými estrogeny v současné době nemají žádné výhody, které byly prokázány klinickými a epidemiologickými studiemi. Indikace a kontraindikace pro jejich použití by proto měly být totožné s indikacemi a kontraindikacemi pro ostatní COC obsahující ethinylestradiol. Nepříjemností používání vícefázových COC oproti monofázickým je jejich nižší kompliance (kvůli různému dávkování hormonů v tabletách a obtížím při vynechání tablet v různé dny užívání) (Fakulta sexuálního a reprodukčního zdraví, 2009).