Artemisinin – návod k použití |

Artemisinin a jeho semisyntetické deriváty jsou skupinou léků používaných proti malárii, parazitu způsobenému Plasmodium falciparum. Drogu objevil čínský farmakolog Tu Youyou, který za tento objev v roce 2015 obdržel polovinu Nobelovy ceny za medicínu nebo fyziologii. Užívání léků obsahujících deriváty artemisininu (kombinační terapie artemisininu) je nyní celosvětově standardem péče o tropickou malárii.

Artemisinin se získává z Artemisia annua (Artemisia annua), který se používá v tradiční čínské medicíně. Prekurzorová sloučenina může být vyrobena pomocí geneticky modifikovaných kvasinek.

Mechanismus účinku

Většina dnes používaných artemisininů jsou chemicky modifikované formy biologicky aktivního metabolitu dihydroartemisininu, který je aktivní ve fázi, kdy je parazit uvnitř červených krvinek. Artemisininy uplatňují svůj účinek na parazity tvorbou volných radikálů v důsledku přítomnosti endoperoxidového můstku v artemisininech. Když parazit, který způsobuje malárii, infikuje červené krvinky, spotřebovává hemoglobin ve své trávicí vakuole, což je proces, který způsobuje oxidační stres. V původní teorii mechanismu účinku železo přímo redukuje peroxidovou vazbu artemisininu, generuje vysoce valentní druhy oxidů železa a vede ke kaskádě reakcí, které produkují reaktivní kyslíkové radikály, které poškozují parazity a vedou k jejich smrti. Po rozsáhlé diskusi o tomto mechanismu se však objevily další hypotézy. Jednou z možností je, že artemisinin narušuje buněčné redoxní procesy. Artesunát účinně inhibuje protein důležitý pro parazita – membránovou glutathion S-transferázu. Nedávno byl navržen mechanismus volných radikálů, při kterém je artemisinin aktivován přítomností železa v potravní vakuole, což zase inhibuje vápníkový ATP enzym PfATP6 zastavením fosforylace a vazby nukleotidů, což vede ke ztrátě funkce ATP enzymu PfATP6 parazita a jeho smrti.

Historie objevu

Tu Youyou objevil artemisinin při práci pro čínský tajný projekt 523, jehož cílem bylo najít lék na malárii, který by pomohl severním Vietnamcům vedeným Ho Či Minem během války ve Vietnamu. Tu Youyou pracoval na Akademii tradiční medicíny, a proto se zaměřil na hledání a testování tradičních léků na malárii. Na základě 640 vybraných receptur bylo připraveno a testováno na zvířatech 380 extraktů. Tak byl v roce 1971 objeven jeden z nich, artemisinin, který má dobré antimalarické vlastnosti. Byl vyroben z pelyňku (Artemisia annua) podle receptu ze třetí části knihy Ge Honga „Zhouhou beizifang“ („Předpisy pro neodkladnou péči“), pocházející z roku 340 našeho letopočtu. E. V roce 1973 skupina Tu Youyou syntetizovala deriváty: artemether, artesunát a dihydroartemisinin, o kterém se později zjistilo, že je účinnější než artemisinin ve své původní formě.

popis

Chemicky je artemisinin seskviterpenový lakton obsahující neobvyklý peroxidový můstek. Předpokládá se, že tento peroxidový můstek je zodpovědný za mechanismus účinku léku. Je známo velmi málo dalších přírodních sloučenin s tímto peroxidovým můstkem. Nejznámějšími deriváty artemisininu, které mají ještě větší aktivitu než původní artemisinin, jsou dihydroartemisinin, artemether (v tucích rozpustný methylester artemisininu) a artesunát (ve vodě rozpustný hemisukcinát dihydroartemisininu).

Artemisinin a jeho endoperoxidové deriváty se používají k léčbě malárie, ale jejich nízká biologická dostupnost, špatné farmakokinetické vlastnosti a vysoká cena léků se staly hlavními překážkami jejich použití jako monoterapie. Použití léku jako monoterapie není schváleno Světovou zdravotnickou organizací, protože existují známky toho, že paraziti malárie si vůči léku vytvářejí rezistenci. Použití artemisininu nebo jeho derivátů v kombinaci s jinými antimalariky je velmi preferovanou metodou léčby malárie, protože je účinnější a pacienty lépe toleruje. Lék se stále častěji používá k léčbě třídenní malárie způsobené parazitem Plasmodium vivax. Probíhá také výzkum využití tohoto léku k léčbě rakoviny.

Nekomplikovaná malárie

Artemisininy lze použít jako monoterapii, ale to vede k vysoké pravděpodobnosti relapsu onemocnění a k očištění organismu od všech parazitů a zabránění opakování onemocnění jsou potřeba další léky. Světová zdravotnická organizace (WHO) tlačí na výrobce léků, aby přestali vyrábět kombinované terapie založené na artemisininu pro široké použití, přičemž uznává, že pokud si parazit malárie vyvine rezistenci na artemisinin a jeho deriváty, bude to katastrofální.

WHO doporučuje používat kombinované terapie založené na artemisininu jako prioritní terapii pro léčbu malárie falciparum po celém světě. Kombinované léky jsou účinnější, protože artemisininová složka zabíjí většinu parazitů na začátku léčby, zatímco druhá, pomaleji uvolňovaná složka léku zabíjí zbývající parazity.

V současné době je k dispozici několik léků, které obsahují kromě artemisininu i druhou složku s dlouhým poločasem rozpadu, jako je meflochin, lumefantrin, amodiachin, piperachin a pyronaridin. Tyto kombinace jsou stále častěji vyráběny pomocí standardů GMP kvůli často špatné kvalitě některých produktů obsahujících artemisinin prodávaných v Africe a jihovýchodní Asii.

Komplikovaná malárie

Artesunate, podávaný intravenózně nebo intramuskulárně, se ukázal být účinnější než chinin ve velkých, randomizovaných, kontrolovaných studiích u dospělých i dětí. Tyto studie zjistily, že artesunát snížil mortalitu přibližně o 30 % ve srovnání s chininem. Mezi důvody tohoto rozdílu patří méně případů hypoglykémie, snadnější podávání léku a rychlejší působení proti cirkulujícím i izolovaným parazitům. Artesunate je v současné době doporučován WHO pro léčbu všech případů komplikované malárie. Účinná léčba kombinovanými terapiemi na bázi artemisininu snížila morbiditu a mortalitu na malárii přibližně o 70 % během dvou let.

Léčba rakoviny

Artemisinin je testován jako lék k léčbě rakoviny. Artemisinin prokázal protinádorové účinky v experimentálních modelech hepatocelulárního karcinomu. Má ve své struktuře peroxid-laktonovou skupinu a předpokládá se, že když peroxid přijde do kontaktu s vysokými koncentracemi železa (které se často nacházejí v rakovinných buňkách), molekula se stává nestabilní a tvoří se reaktivní formy kyslíku. V některých tkáňových kulturách bylo prokázáno snížení angiogeneze a exprese vaskulárního endoteliálního růstového faktoru. Nedávná farmakologická data naznačují, že dihydroartemisinin (derivát artemisininu) je schopen in vitro zacílit na buňky metastatického lidského melanomu indukcí mitochondriální apoptózy, což vede ke snížení tvorby cytotoxického oxidačního stresu závislého na železe. Experimentální studie s použitím artesunátu (derivát artemisininu) ukázaly slibné výsledky pro léčbu kolorektálního karcinomu.

Parazitičtí helminti

Při hledání nových anthelmintik k léčbě schistosomiázy byl v Číně učiněn objev, že artemisinin je účinný proti schistosomům, motolicám lidské krve, které jsou po malárii druhou nejčastější parazitární infekcí. Artemisinin a všechny jeho deriváty jsou účinné proti helmintům. Později bylo zjištěno, že artemisininy mají široké spektrum aktivity proti mnoha typům motolic, včetně Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni, Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis, Fasciola hepatica и Opisthorchis viverrini. Klinické studie artemisininu u pacientů se schistosomiázou byly úspěšně provedeny v Pobřeží slonoviny a v Číně.

Dávkování a podávání

Deriváty artemisininu mají poločas asi jednu hodinu. Vyžadují tedy alespoň vícenásobné denní podávání léku během několika dnů. Například dávka schválená WHO pro dospělé jsou čtyři tablety artemisininu-lumefantrinu každých 12 hodin.

Nežádoucí účinky

Artemisininy jsou obecně dobře snášeny v dávkách používaných k léčbě malárie. Nežádoucí účinky léků třídy artemisinin jsou podobné jako u malárie: nevolnost, zvracení, anorexie, závratě a mírné krevní poruchy. Vzácným, ale závažným nežádoucím účinkem je alergická reakce. V souvislosti s dlouhodobým užíváním relativně vysokých dávek artemisininu byl již popsán jeden případ významného zánětu jater.

Bezpečnostní opatření

Artemisininová rezistence

Klinické důkazy rezistence na artemisinin se poprvé objevily v roce 2008 v jihovýchodní Asii. Později byly potvrzeny po podrobném studiu v západní Kambodži. V roce 2012 byla rezistence na artemisinin hlášena v sousedním Thajsku a v roce 2014 se podobné zprávy objevily v Kambodži, Vietnamu, Laosu, Myanmaru a jihovýchodní Asii.

Potenciální aktivita proti COVID-19

Je zkoumán jako potenciální lék pro léčbu pacientů s infekcí koronavirem SARS-CoV-2 (COVID-19).

Více o léčbě COVID-19

Prozatímní pokyny pro prevenci, diagnostiku a léčbu nové koronavirové infekce (COVID-19)*

Seznam možných léků pro léčbu COVID-19 u dospělých zahrnuje:

• favipiravir,
• molnupiravir,
• Nirmatrelvir + ritonavir,
• Remdesivir,
• Syntetická malá interferující ribonukleová kyselina (siRNA) [dvouvláknová],
• Lidský imunoglobulin proti COVID-19,
• Interferon-alfa (IFN-α),
• umifenovir,
• Imidazolethanamid kyseliny pentandiové,
• Casirivimab + imdevimab,
• Bamlanivimab + etesevimab,
• sotrovimab,
• Regdanvimab.

Seznam léků pro preemptivní protizánětlivou léčbu COVID-19 u dospělých zahrnuje:

Seznam antikoagulancií, které lze předepsat k léčbě COVID-19 u dospělých, zahrnuje:

1) antikoagulancia pro parenterální podání:

• nefrakcionovaný heparin: nefrakcionovaný heparin.
• nízkomolekulární hepariny: dalteparin sodný, nadroparin vápenatý, enoxaparin sodný, parnaparin sodný, bemiparin sodný.
• syntetická antikoagulancia: fondaparinux sodný.

2) perorální antikoagulancia:

Podle postupu registrace léků určených k použití v podmínkách ohrožení vzniku, vzniku a odstraňování mimořádných situací je registrována řada léků a vakcín doporučených pro použití v léčbě, prevenci a terapii následků nové koronavirové infekce (COVID-19).

Vakcíny

Viz také kód ICD 10:

* Viz verze 18 (26.10.2023. 19. XNUMX) – Dočasné pokyny pro prevenci, diagnostiku a léčbu nové infekce koronavirem (COVID-XNUMX) – Ministerstvo zdravotnictví Ruské federace.