Míra úmrtí nádorových buněk během chemoterapie

Progrese v onkologii je vždy nepříznivá a očekává se po celý život onkologického pacienta, ale ne vždy je beznadějná, protože progrese je různá.

Progrese rakoviny svědčí o přechodu onemocnění do růstové fáze, která se projevuje vznikem nových nádorových uzlin nebo zvětšením stávajících. V medicíně má progrese jiný význam než v běžném životě. Lidský pokrok znamená pozitivní změny: zvýšení životní úrovně, vzdělání, kariérní růst. V onkologii má pokrok negativní konotaci, což znamená změnu charakteristik onemocnění pro další vývoj.

Jak rakovina postupuje?

Progrese rakoviny naznačuje, že nádor uniká imunitní nebo lékové kontrole s výskytem relapsu nebo metastáz, nárůstem existujících lézí a někdy najednou. Progrese se uvádí, když se součet všech existujících nádorových ložisek zvýší o pětinu, stejně jako výskyt nového nádoru po radikální léčbě.

Progrese rakoviny může být recidivou nebo metastázou. Například progrese rakoviny plic znamená jak výskyt metastáz, tak rozvoj relapsu, ale diagnóza nikdy nepíše „progresi“, ale ukazuje konkrétní změny: ve kterém orgánu se metastázy vyskytly, kde došlo k relapsu. Podobně bude podrobně popsána progrese karcinomu štítné žlázy, karcinomu endometria a všech ostatních maligních novotvarů.

Relaps je návrat dříve odstraněného nádoru v domácí onkologii, za relaps je považován výskyt nádoru v místě radikální operace. Zahraniční onkologové považují jakýkoli projev onemocnění za recidivu a je jedno, kde k němu došlo, čili globálně se považuje to, co se stalo – návrat rakoviny obecně.

Pokud se po radikální resekci karcinomu prsu objeví nádorový uzel v prsu, jedná se o relaps. Pokud se rakovinný uzel neobjeví v samotné žláze, ale ve vzdálenosti od ní, jedná se o metastázu. Takový detail přispívá ke statistickému záznamu a jednotnému pochopení klinické situace. Když diagnóza indikuje „recidivu rakoviny žaludku“, je jasné, že k progresi nedošlo nikde, ale v pahýlu operovaného žaludku.

Relaps přímo v pooperační jizvě je považován za lokální. Pokud se karcinom objeví v lymfatických uzlinách, které jako první přijímají lymfu z nemocného orgánu, jedná se o regionální relaps. Pokud k obojímu dojde současně, bude se opakování nazývat „lokoregionální“.

Po léčbě karcinomu je zvláště důležitý pečlivý lékařský dohled. Zkušený lékař nejen zná příznaky progrese, ale je také schopen vycítit pacientovu úzkost. Lékařská intuice není v žádném případě nadpřirozená, ale syntéza znalostí, zkušeností a odborné pozornosti.

Typy progrese

Diseminace a generalizace jsou synonyma pro metastázu, ale progrese není ve všech případech doprovázena diseminací nádorových buněk průtokem krve a lymfy – diseminací s tvorbou nových ložisek rakoviny. Recidiva se vyvine z rakovinné buňky náhodně zbývající v chirurgické oblasti, je obvykle lokalizována a ne vždy vede k šíření rakoviny s výskytem metastáz.

Je obtížné klasifikovat progresi v ozařované oblasti s původně inoperabilním karcinomem, může se jednat o relaps po úplném vyléčení nebo pokračující růst primárního karcinomu, který se při konzervativní terapii výrazně snížil. Rentgenové zobrazení – MRI a CT v podmínkách postradiační fibrózy nerozlišuje mezi remnantním karcinomem, protože oba stavy mají stejnou hustotu. Excize podezřelé oblasti může odhalit, zda v oblasti zůstávají rakovinné buňky, ale to nelze odstranit. Stává se tak, že při absenci objektivních údajů, včetně morfologických údajů, je takový klinický obraz v budoucnu interpretován negativně, progrese nádoru bude považována za pokračující růst a nikoli za relaps.

Jak se léčí progrese

Léčba progrese závisí na jejím typu. Jednotlivé nebo vícečetné metastázy ukazují na diseminaci maligního procesu v těle, takže optimálním systémovým efektem je chemoterapie, imunoterapie, cílené léky.

Relaps se s výhodou léčí jako primární rakovina – chirurgický zákrok, radiační terapie a adjuvantní nebo profylaktická chemoterapie. Ne ve všech situacích je v první fázi možné chirurgické odstranění relapsu. V některých případech jsou při primární léčbě rakoviny vyčerpány všechny možnosti chirurgické intervence, např. u karcinomu endometria nebo děložního čípku se z pánve odstraňuje vše, co lze odstranit, jako jeden blok. U inoperabilních recidivujících nádorů neexistuje žádná alternativa k medikamentózní léčbě, pokud nebylo dříve použito ozařování, bude také zahrnuto do programu.

Po mastektomii často není možné technicky odstranit recidivující nádor v oblasti jizvy, protože je nutné ustoupit minimálně 3 cm každým směrem od nádorového uzlu a není kam ustoupit – za žebra, pohrudnice a plíce. Pokud se v důsledku chemoterapie nádor zmenší na velikost hrášku a během této doby léčby se neobjeví další metastázy, dojde k excizi měkké tkáně hrudní stěny.

Léčba progrese vyžaduje integrovaný přístup, jedna operace rozhodně nebude stačit. Pokud operace není možná v první fázi, otázka chirurgické intervence v budoucnu nezmizí, ale je extrémně obtížné najít chirurga, který by byl ochotný operaci provést.

Progrese a recidiva rakoviny – jaký je rozdíl?

Progrese je jakékoli zhoršení onemocnění se zvětšením objemu nádorové tkáně. K recidivě dochází až po vyléčení, byť krátkodobém nebo naopak po mnoha letech od odstranění rakoviny.

Progrese na rozdíl od relapsu není diagnózou, ale konstatováním lékařské skutečnosti nad rámec oficiální diagnózy, protože interpretace progrese je nejednoznačná. Zde je příklad diagnózy: karcinom žaludku stadium II, stav po distální resekci z března 2021; relaps v pahýlu žaludku, stav po gastrektomii od září 2022; jaterní metastázy, stav po chemoterapii. Jak vidíme, není zde žádná zmínka o progresi, nicméně progrese je objektivní realitou.

Může během chemoterapie dojít k progresi rakoviny?

Profylaktická nebo adjuvantní chemoterapie podporuje úplné vyléčení rakoviny nebo prodlužuje dobu života bez onemocnění, ale u inoperabilního karcinomu jsou případy vyléčení cytostatiky vzácné. Medikamentózní terapie, ať už jde o chemoterapii, hormonální terapii nebo imunoterapii, u neodstraněného nádoru bohužel neslibuje ani 100% efekt, ani dlouhodobé udržení pozitivního výsledku.

Rakovinné buňky jsou natolik vynalézavé, že si postupem času vyvinou velmi účinný systém rezistence vůči lékům – rezistenci nebo toleranci, zajišťující přežití karcinomu během chemoterapie. Takové tvrdohlavé buňky, dělící se, tvoří relapsy a metastázy, citlivé na dosud nepoužitá cytostatika. Postupem času si i další generace rakovinných buněk vyvinou rezistenci vůči používaným chemoterapeutickým lékům, ale na alternativním seznamu je dostatek léků.

Míra úmrtí nádorových buněk během chemoterapie

В experimentální studie Bylo zjištěno, že určitá dávka cytotoxického léčiva způsobí smrt určité části buněčné populace, a nikoli určitého počtu buněk. Obrázek schematicky ilustruje tuto hypotézu smrti buněčné frakce. Například zavedení jedné dávky léku může vést ke smrti 99 % buněčné populace a stejný podíl buněk zemře bez ohledu na jejich celkový počet: může to být například 10 12 (pak zbude 10 10 buněk) nebo 10 4 (zůstane 10 buněk).

Pokud tato pozice platí pro solidní lidské nádory, pak dojdeme k závěru, že u malých nádorů je režim využívající menší počet léčebných cyklů účinnější než u větších nádorů. Vzhledem k tomu, že v tomto případě je lék předepisován omezeně, snižuje se pravděpodobnost vzniku lékové rezistence vůči němu. Podávání léku lze plánovat tak, aby byl zajištěn maximální cytotoxický účinek.

To druhé závisí na rychlosti repopulace nádorových buněk a obnovení tkání zdravých orgánů, které byly nejzávažněji poškozeny cytotoxickým lékem. U lidí tyto orgány obvykle zahrnují střeva a kostní dřeň. Ve srovnání s většinou nádorů se rychle regenerují. Z tohoto důvodu jsou chemoterapeutika podávána rytmicky v určitých intervalech nezbytných k tomu, aby proběhly regenerační procesy.
Tento přístup má určitá teoretická i praktická omezení.

Platnost hypotézy smrt buněčné frakce byl hodnocen na experimentálním modelu homogenních, rychle rostoucích nádorů a extrapolace jeho ustanovení na pomalu rostoucí lidské nádory odhaluje zjevné nedostatky.

Předpokládá se, že pro experimentální nádory, rostoucí ve formě ascitu nebo vyvíjející se v tekutém prostředí těla (například leukémie), protinádorová léčiva jsou distribuována rovnoměrně. Je zřejmé, že k tomu nedochází u špatně vaskularizovaných solidních nádorů a kinetika buněčné smrti je v tomto případě popsána mnohem složitější funkcí, než je rovnice prvního řádu platná pro experimentální systémy.

Sdílet rezistentní nádorové buňky může být funkcí velikosti nádoru (viz “Léková rezistence v chemoterapii rakoviny” níže) a zvětšovat se s velikostí nádoru.

Pro opakované kurzy chemoterapie Rychlost repopulace nádoru se může lišit. Ačkoli to u experimentálních modelů ascitu není pozorováno, v případě solidních nádorů se situace mění.

Stupeň obnovení zdravých tkání, například na základě výsledků krevních testů, může být kompletní po prvních několika cyklech léčby. Jak však léčba pokračuje, zotavení se zpomaluje, což omezuje dávky léku předepsané v následujících cyklech.

Existuje extrémně omezený klinický materiál na povaze vztahu dávka-účinek pro specifická cytotoxická činidla a konkrétní typ nádoru. Klinická farmakologie chemoterapeutických léků je extrémně složitá a liší se lék od léku. Existují klinické důkazy, že protinádorový účinek léku je patrný pouze při podání maximální dávky a v praxi může být rozdíl mezi neúčinnou a maximální tolerovanou dávkou malý.

Nicméně, navzdory vyjádřené úvahyV chemoterapii je široce používán rytmický režim podávání léků v určitých intervalech. Tento režim byl vyvinut na základě experimentálních studií a klinických studií.

Frakcionovaná buněčná smrt.
První část obrázku ukazuje konkrétní dávku léku, která způsobí smrt 99 % buněk v obou případech A i B.
V případě A se počet buněk v nádoru sníží z 10 na 12 a v případech z 10 na 10. V druhé části obrázku křivka T ilustruje účinek opakovaného podávání léku (znázorněno šipkou) na růst nádoru.
S každou opakovanou dávkou léku se buněčná smrt snižuje, což naznačuje, že si vůči léku vytvářejí rezistenci.
Křivka M znázorňuje účinek léku na progenitorové buňky v kostní dřeni. Tyto buňky se rychle zotavují, ale při podávání opakovaných dávek léku se rychlost zotavení zpomaluje a objevují se klinické známky suprese myelopoézy.

Smrt nádorových buněk s kombinací chemoterapeutických léků

I v takových případech citlivé nádory, stejně jako Hodgkinova choroba, jediný lék zřídka vede k vyléčení. Proto je logické snažit se zvýšit účinnost léků a dobu jejich působení předepisováním více léků současně. Cílem formulací je pokusit se překonat co nejvíce mechanismů, které jsou odpovědné za rezistenci nádoru vůči cytotoxickým látkám. Velmi brzy se tento přístup ukázal jako účinný při léčbě dětské leukémie a lymfomů dospělých a začal se používat i k léčbě pacientů s jinými nádory.

Při vývoji kombinovaného režimu chemoterapie Je třeba dodržovat následující obecné zásady.
• Předepisovat by se měly pouze ty léky, které jsou účinné při samostatném použití.
• Je-li to možné, je nutné předepisovat léky, jejichž toxicita se nepřekrývá.
• Pro zajištění průběhu regeneračních procesů ve střevech a kostní dřeni by měl být použit rytmický režim podávání léků.
• V ideálním případě by měl být každý lék předepisován v optimální dávce a podle optimálního režimu.

• Pokud je to možné, měly by být předepisovány léky se synergickým účinkem (ačkoli v praxi nejsou takové látky známy).
• Je-li to možné, je nutné používat léky ovlivňující různé fáze buněčného cyklu.
• Většina léčebných režimů je vyvinuta empiricky s přihlédnutím ke zkušenostem lékaře.
Zvýšená účinnost dosažená použitím přípravků je způsobena několika důvody.

• Nádor je vystaven více lékům a pravděpodobnost vzniku lékové rezistence je snížena.
• Maximálního cytotoxického účinku je dosaženo bez zvýšení toxicity.
• Existuje snížená šance na brzké objevení se buněčné populace rezistentní na léky.

Střih: Iskander Milevsky. Datum aktualizace publikace: 18.3.2021

1. Plánování a výběr metody radioterapie (radioterapie).
2. Účinnost kombinace radioterapie a chemoterapie
3. Historie chemoterapie pro rakovinu
4. Buněčné cíle pro protinádorová léčiva (pro chemoterapii)
5. Principy a fáze vývoje protinádorových léků (pro chemoterapii)
6. Vliv protinádorových léků na buněčný cyklus
7. Míra úmrtí nádorových buněk během chemoterapie
8. Důvody rezistence nádorových buněk na chemoterapii
9. Buněčné mechanismy rezistence na cytostatika
10. Indukční a udržovací léčba remise při chemoterapii rakoviny